隨著國家醫(yī)保控費不斷升級，集采已經(jīng)實現(xiàn)常態(tài)化且不斷加速，以仿制藥為核心的制藥企業(yè)不得不面對生死考驗。如果企業(yè)不具備產(chǎn)業(yè)鏈整合能力，無法形成制造業(yè)資源或技術(shù)優(yōu)勢，在目前基于全面推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價形成的同質(zhì)化競爭格局下，價格戰(zhàn)將成為企業(yè)應(yīng)對集采的主要方式。

　　為應(yīng)對仿制藥面臨的中國式“集采斷崖”，多數(shù)仿制藥企業(yè)必須謀求新出路。創(chuàng)新當(dāng)然是制藥企業(yè)生存發(fā)展的永恒之道。然而，顛覆式創(chuàng)新投入大、周期長、風(fēng)險高，并非所有企業(yè)都有能力和資源開展。而基于既有產(chǎn)品和市場迭代的改良型創(chuàng)新，不失為部分企業(yè)突破重圍、獲得新生的明智之選。

　　“改”“良”是改良型新藥的靈魂

　　改良型創(chuàng)新是未來部分國內(nèi)制藥企業(yè)向顛覆式創(chuàng)新過渡的重要環(huán)節(jié)。盡管改良型創(chuàng)新開發(fā)周期和資金投入都較仿制藥大得多，但更大的成功率和更容易的市場推進，促使部分制藥企業(yè)將改良型創(chuàng)新作為未來10年的發(fā)展關(guān)鍵。當(dāng)然，企業(yè)必須首先考慮項目的立題依據(jù)和開發(fā)策略。

　　業(yè)內(nèi)普遍認為，我國的改良型創(chuàng)新與美國的505b（2）管理范圍一致，505（b）2細化的各種分類在我國對應(yīng)一般化學(xué)藥物的2類新藥。不過，在實際申報中，企業(yè)需要真正理解改良型新藥的要點——“改”“良”是改良型新藥的靈魂。

　　除增加適應(yīng)癥外，多數(shù)的“改”基于藥學(xué)研究，即使用各種成熟或迭代的新藥學(xué)技術(shù)甚至醫(yī)療器械技術(shù)，將已經(jīng)經(jīng)過臨床驗證的化合物進一步改進。核心要素是對已上市產(chǎn)品進行深入研究，挖掘其在臨床或藥學(xué)方面可以改進的要素。比如，藥物吸收不好，可以通過改成前體藥增加藥物的體內(nèi)溶出；改善首過效應(yīng)，可以考慮繞開口服路徑，開發(fā)靜脈或吸入制劑；開發(fā)適合兒童或神經(jīng)領(lǐng)域的新劑型等。隨著技術(shù)的快速發(fā)展，一些醫(yī)療器械載藥及數(shù)字化技術(shù)也被應(yīng)用于藥物改良。

　　對于改良型新藥，尤其是監(jiān)管部門在批準(zhǔn)此類新藥時，更加重視“良”的特性。也就是通常所說的，與原始產(chǎn)品相比，通過藥學(xué)的“改”能得到臨床療效的“良”。事實上，在既往成功的產(chǎn)品中也能看出，這種“良”的結(jié)果在一定程度上能夠為產(chǎn)品鞏固臨床地位或擴展新的治療領(lǐng)域，延長產(chǎn)品生命周期。

　　阿立哌唑的改良之路

　　從國際經(jīng)驗來看，阿立哌唑的改良之路值得當(dāng)下希望通過改良提升產(chǎn)品質(zhì)量的本土制藥企業(yè)學(xué)習(xí)借鑒。

　　阿立哌唑是日本大冢制藥的發(fā)家產(chǎn)品，大冢制藥通過各種手段延續(xù)其專利至2015年，其間對產(chǎn)品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷售額接近40億美元。面對專利懸崖和一系列挑戰(zhàn)者，大冢制藥通過開發(fā)1個月以上的超長效制劑，使企業(yè)在藥品專利到期后仍然具有10億美元以上的銷售份額。同時，該企業(yè)還開發(fā)了me bet t er的下一代產(chǎn)品依匹哌唑。雖然上述新開發(fā)品種沒有達到阿立哌唑的銷售額峰值，但也幫助企業(yè)避免了專利到期后業(yè)績出現(xiàn)懸崖式下滑，是一個成功的改進案例。

　　除直接仿制原研產(chǎn)品外，大冢制藥的競爭對手愛爾蘭Al ker mes公司也通過改良的方式取得積極成果。Al ker mes公司抓住機會開發(fā)了月桂酰阿立哌唑微米晶長效混懸注射劑，并于2015年上市。隨后又于2018年推出微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒。兩者可以達到6周至2個月1次的給藥周期，目前仍在不斷獲得市場份額。

　　阿立哌唑的改良故事仍在繼續(xù)。2017年，大冢制藥推出全球第一個數(shù)字化阿立哌唑片劑?；颊叻煤螅幤械男酒瑫臀杆岚l(fā)生反應(yīng)，發(fā)出信號并傳輸?shù)绞謾C，實現(xiàn)數(shù)字化跟蹤。該項目開創(chuàng)了智能傳感技術(shù)與藥物制劑技術(shù)相互結(jié)合的新紀元。

　　國內(nèi)此類成功經(jīng)驗也較多，如氨氯地平的改良案例。從近十幾年鈣拮抗劑的銷售情況來看，改良型產(chǎn)品左氨氯地平在上市后異軍突起，在很短時間內(nèi)超過老牌藥物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效應(yīng)后超過了氨氯地平。但這種改良型新藥的成功，還是基于氨氯地平的本身優(yōu)勢。疊加來看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場地位。

　　改良型創(chuàng)新優(yōu)勢明顯

　　對于在某領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的原研藥企來說，改良型創(chuàng)新也能形成一定的市場獨占期，企業(yè)可通過改良規(guī)避原研專利斷崖風(fēng)險。而對于挑戰(zhàn)者來說，改良型創(chuàng)新可幫助企業(yè)避免在“搶仿大戰(zhàn)”中成為犧牲品，通過對原研產(chǎn)品的改良尋找可借之力。

　　與創(chuàng)新藥開發(fā)相比，改良型新藥具有投入小、風(fēng)險低的特點。同時，得益于原研藥市場成功經(jīng)驗的加持，改良型新藥臨床接受度更高，利潤回報較快。筆者認為，改良型創(chuàng)新將成為下一輪中國制藥企業(yè)向創(chuàng)新型藥企過渡的黃金賽道。（信息來源：中國醫(yī)藥報）