以下文章來源于火石創(chuàng)造 ，作者張新
多肽通常是指10-100個氨基酸通過肽鍵鏈接而成的化合物，從發(fā)現(xiàn)至今已有超過百年的歷史，作為藥物應(yīng)用也已超過70年。多肽是生物體內(nèi)天然存在的生物活性物質(zhì)，迄今在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的已有上萬種，作為激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞生長因子等信號分子參與體內(nèi)眾多生理功能，作為體內(nèi)多肽不足的替代物。多肽藥物包含用于疾病預(yù)防、診斷和治療的多肽或其修飾物，根據(jù)功能可以分為多肽疫苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導(dǎo)向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽等，主要用于哮喘、過敏、肝炎、艾滋病、腫瘤、糖尿病等疾病的治療。
一、多肽藥物市場情況
近些年，多肽藥物作為國內(nèi)外生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的重點領(lǐng)域，一直保持良好的發(fā)展前景。多肽藥物在全球生物醫(yī)藥市場中占比較小，但發(fā)展迅速，2019年全球多肽藥物市場規(guī)模突破300億美元，年均復(fù)合增長率保持在10%左右。根據(jù)Cortellis統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2019年5月，全球多肽合成藥物大概有1153種。
由于多肽藥物研發(fā)難度高，價格比較昂貴，市場主要集中在北美和歐洲等發(fā)達國家，全球大型藥企也加大對多肽藥物的布局，如羅氏、輝瑞、賽諾菲等加大對多肽藥物的研發(fā)，并通過收購、并購收獲了不少上市藥物。不過隨著2015年-2019年多肽專利藥大量到期，仿制藥大量上市，中國、印度等新興經(jīng)濟體將與歐美國家爭奪部分市場，多肽原料藥廠家將受益于仿制藥市場的增長。
我國多肽藥物起步較晚，市場較小，但增速遠大于全球，2019年市場規(guī)模超800億元，年復(fù)合增長率超過15%。我國上市多肽藥物約40種，其中有過半的品種實現(xiàn)了國產(chǎn)化，但進口產(chǎn)品仍占據(jù)主要市場。
國內(nèi)從事多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)數(shù)量較多，但規(guī)模小、市場集中度低，同業(yè)競爭激烈。隨著國內(nèi)加大對多肽藥物的研發(fā)投入，以諾華制藥、美國賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業(yè)雖然依舊占據(jù)一定優(yōu)勢，但本土翰宇藥業(yè)、中和藥業(yè)、地奧九泓、中肽生化、蘇豪逸明和雙成藥業(yè)等企業(yè)也正在崛起。盡管我國在多肽原料方面已初具規(guī)模，但多為低于10個氨基酸的初級產(chǎn)品，高端多肽原料依然依賴進口。
二、多肽藥物的特點
多肽藥物與化藥、蛋白藥物相比，由于分子量介于兩者之間，兼具了兩者的一些特性，既具有小分子化藥穩(wěn)定性較好、純度高、質(zhì)量可控的特點，又具有蛋白藥特異性強、生物活性高等特點。但由于工藝復(fù)雜、難度較大，因此成本較高。
表1 多肽藥物、傳統(tǒng)化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥物比較
資料來源：藥學(xué)進展
多肽藥物給藥途徑單一、不能口服。一方面，由于多肽藥物受多肽酶的影響，易被降解、半衰期較短、穩(wěn)定性較低；另一方面，由于多肽藥物難以穿過腸粘膜，所以給藥途徑主要是通過靜脈注射或滴注等方式。
三、多肽藥物制備方法
多肽藥物主要通過動植物中提取、化學(xué)合成和基因重組三種方式來制備，其中以化學(xué)合成為主。目前，全球上市的多肽藥物中90%以上是通過化學(xué)合成制備。
1．從動植物中提取，是先用物理、化學(xué)技術(shù)對動植物組織進行初步處理，然后經(jīng)過酶解或其他消解技術(shù)降解蛋白前體，最后利用溶劑將多肽進行提取。但由于動植物體內(nèi)活性多肽物質(zhì)含量很低，提取純度較低，且存在潛在的生物安全風(fēng)險，限制了在臨床上的應(yīng)用，技術(shù)正逐漸被淘汰。
2．化學(xué)合成方法主要有固相合成與液相合成兩種，生產(chǎn)工藝復(fù)雜、步驟繁多，生產(chǎn)一個多肽分子有時超過百步工藝，大大增加了生產(chǎn)難度和生產(chǎn)成本。
液相合成是將氨基酸或多肽配置成均相溶液，以N-保護氨基酸為起始氨基酸，將不反應(yīng)集團進行保護，將反應(yīng)集團進行活化，進行合成反應(yīng)，逐步鏈接氨基酸殘基，多肽合成后進行純化，去除未反應(yīng)物質(zhì)。此方法也可以通過分段合成，每步純化，最后再合成目標(biāo)多肽藥物的方式進行。
固相合成是將第一個保護氨基酸的C端固定在樹脂等固相載體上，依次與后續(xù)的氨基酸進行反應(yīng)，延長肽鏈至目標(biāo)長度，最后用酸將多肽從載體解離下來，并脫去保護集團，經(jīng)過液相色譜純化，得到目的多肽。固相合成是目前應(yīng)用最多的合成方法，由于提純工程簡單，易于自動化和半自動化生產(chǎn)，極大地推動了多肽藥物的發(fā)展。
隨著化學(xué)合成技術(shù)的不斷進步，國際上多肽長度最多已達到40個氨基酸。我國多數(shù)企業(yè)只能合成10個氨基酸以內(nèi)的多肽，能達到20、30個氨基酸的企業(yè)還較少。
3．基因重組法是利用DNA重組技術(shù)將目的基因進行載體構(gòu)建，然后將載體轉(zhuǎn)染到真核細胞或原核細胞內(nèi)，表達目的多肽，然后進行提取、純化。此法主要用于制備氨基酸數(shù)量較多的長肽，和具備一定空間構(gòu)象的復(fù)雜多肽。由于在體內(nèi)合成，所含氨基酸為天然氨基酸，所以獲得具有修飾的多肽時，需要在合成的多肽基礎(chǔ)上經(jīng)過進一步化學(xué)反應(yīng)。
表2 三種多肽生產(chǎn)工藝比較
資料來源：東吳證券、火石創(chuàng)造
四、多肽藥物重點企業(yè)及重磅產(chǎn)品
相比國外，國內(nèi)多肽藥物起步較晚，但隨著多肽藥物良好的市場表現(xiàn)，除外企進入國內(nèi)布局外，國內(nèi)以恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、長春高新、麗珠集團、通化東寶、健康元、華東醫(yī)藥、樂普醫(yī)療等龍頭企業(yè)也正大量跨界布局，同時誕生了翰宇藥業(yè)、中肽生化、中和藥業(yè)、雙成藥業(yè)、蘇豪逸明、圣諾生物等以多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)為主的特色企業(yè)。部分多肽藥物企業(yè)通過并購，拓展產(chǎn)業(yè)鏈，如瀚宇藥業(yè)通過收購成紀(jì)藥業(yè)，獲得注射給藥醫(yī)療器械，特別是其注射筆、注射架、“二合一”等產(chǎn)品，與多肽藥物相互結(jié)合，形成了原料藥、制劑、給藥器械一體化的產(chǎn)業(yè)體系，極大提高了企業(yè)的市場競爭力。
全球上市的多肽藥物大概有將近100種，主要集中在抗腫瘤、糖尿病、免疫調(diào)節(jié)、心血管疾病等慢性病的治療上，合計占比約在80%以上。主要銷售額超10億美元的重磅品種有格拉替雷、利拉魯肽、度拉糖肽、奧曲肽、亮丙瑞林、特立帕肽、艾塞那肽和戈舍瑞林等。
與全球市場不同，我國上市的40多種多肽藥物主要集中在免疫調(diào)節(jié)、消化系統(tǒng)、抗腫瘤三大領(lǐng)域，占比將近90%左右，其中免疫調(diào)節(jié)用藥占總市場的一半以上。我國市場較好的產(chǎn)品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奧曲肽、生長抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我國的特色產(chǎn)品。
五、多肽藥物發(fā)展趨勢
通過多種方式增強多肽藥物的穩(wěn)定性。多肽藥物的穩(wěn)定性是制約其發(fā)展的一個重要因素，為了增強多肽結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，科研人員致力于通過對多肽結(jié)構(gòu)進行改造和增加屏障，來實現(xiàn)穩(wěn)定性的優(yōu)化。對多肽進行改造是將多肽改造成環(huán)型，修飾氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替換個別氨基酸，偶聯(lián)聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結(jié)構(gòu)，延長蛋白的半衰期，來增加多肽的穩(wěn)定性，減少多肽藥物的注射頻率。
優(yōu)化多肽藥物遞送系統(tǒng)?？诜o藥系統(tǒng)：將多肽藥物與促滲透劑等結(jié)合，增加腸粘膜的通透性，使多肽藥物可以快速通過腸粘膜，被吸收進入血液，實現(xiàn)口服多肽藥物的應(yīng)用，但整體而言，口服效果要低于注射效果。2019年諾和諾德口服索馬魯肽獲批上市，作為唯一的GLP-1類口服藥物，對市場形成了沖擊，但據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，生物利用率僅有1%左右，且在服用時會受多種限制。盡管如此，隨著研究的不斷突破，口服多肽藥物依舊是重要的研發(fā)方向。注射給藥系統(tǒng)：主要是應(yīng)用高分子物質(zhì)對多肽進行包裹，阻隔多肽與蛋白酶之間的接觸，對多肽起到保護作用，除了現(xiàn)在已開始應(yīng)用的注射用微球，還有研究將多肽包埋于脂質(zhì)體，通過靜脈注射起到緩釋效果。
小結(jié)
隨著人口老齡化加速、患病率持續(xù)上升等因素的影響，我國多肽藥物市場空間巨大，雖然國產(chǎn)多肽藥物與國際水平有較大差距，但受國家政策支持的影響，國內(nèi)多肽藥物研發(fā)進展迅速，將加快對進口多肽藥物的國產(chǎn)替代。