妊娠期用藥直接關(guān)系到下一代的身心健康。妊娠期婦女的生理、藥理特殊性,以及胎兒在整個(gè)孕期中對(duì)藥物的敏感性,使得妊娠期用藥安全性問題成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。妊娠是一個(gè)特殊階段，在對(duì)孕婦用藥時(shí)要從母嬰兩方面考慮，權(quán)衡利弊，以防用藥不當(dāng)，確保母嬰安全。

妊娠是一個(gè)特殊時(shí)期，母體與胎兒系同一環(huán)境中的兩個(gè)緊密聯(lián)系的獨(dú)立個(gè)體,母體生理反應(yīng)和對(duì)藥物的敏感性較之平常有很大差異，胎兒主要靠胎盤去獲得必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝產(chǎn)物，妊娠期間用藥，由于胎兒對(duì)母體的這種依賴關(guān)系，勢(shì)必對(duì)胎兒的生長(zhǎng)、發(fā)育帶來(lái)影響。

(一)孕婦的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：

妊娠期胃酸分泌減少,胃排空時(shí)間延長(zhǎng),腸蠕動(dòng)減弱減慢,口服藥物吸收峰值常偏低,早孕反應(yīng)孕婦口服效果更差;妊娠期血容量明顯擴(kuò)張,血漿流量增加35%,血液稀釋,血藥濃度降低,妊娠期腎血流量增加,腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50%,腎的排出過(guò)程可能加快,也會(huì)導(dǎo)致血藥濃度降低,藥物半衰期可能會(huì)縮短,故孕期的用藥量和給藥間隔比非孕期大而短;妊娠期血漿白蛋白減少,藥物蛋白結(jié)合率降低,血中游離藥物增多,可致藥物分布容積增大,妊娠期肝臟負(fù)擔(dān)加重,肝臟對(duì)藥物的清除減慢,妊娠晚期仰臥位時(shí)腎血流量減少,可使腎排出藥物延緩,尤其伴高血壓者,腎功能受影響,藥物排泄減慢減少。這些特點(diǎn)可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。

(二)胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：

大多數(shù)藥物能經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),脂溶性大、解離度低、蛋白結(jié)合率低的藥物更易經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)入胎兒體內(nèi),藥物還可以通過(guò)胎兒吞噬羊水自胃腸少量吸收。藥物主要分布于胎兒肝臟、腦、心臟等器官,由于胎兒的肝臟發(fā)育不完善,藥物代謝酶缺乏,對(duì)藥物的解毒能力較低,胎兒的腎小球?yàn)V過(guò)率低,藥物及降解產(chǎn)物排泄延緩。一方面,藥物通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒與其代謝產(chǎn)物經(jīng)胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)到母體再代謝的速度相比,后一過(guò)程往往慢得多,所以藥物易在胎兒體內(nèi)蓄積。另一方面,胎兒的血液循環(huán)特點(diǎn)造成藥物分布不均勻,即藥物易在多血的器官如肝臟中蓄積,而在少血的器官如肺感染時(shí)則難以到達(dá)局部發(fā)揮作用,同時(shí)分布的不均衡容易導(dǎo)致藥物中毒。

(三)胎兒的發(fā)育特點(diǎn)：

受精后2周內(nèi),孕卵著床后,藥物對(duì)胚胎是“全”或“無(wú)”的影響?！叭?有害藥物全部或部分破壞胚胎細(xì)胞,致使胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)?！盁o(wú)”:有害藥物并未損害胚胎或僅損害少量細(xì)胞,此期細(xì)胞在功能上具有潛在的多向性,可以補(bǔ)償、修復(fù)損害的細(xì)胞,胚胎仍可繼續(xù)發(fā)育不出現(xiàn)異常;受精后3～8周,第15～25天,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于分化發(fā)育階段;第20～30天,是頭與脊柱的骨骼和肌肉發(fā)生及肢芽出現(xiàn)階段;第20～24天,是胚胎器官分化發(fā)育階段,細(xì)胞開始定向發(fā)育,難以通過(guò)分化代償來(lái)修復(fù)受損細(xì)胞,當(dāng)受到有害藥物作用后,即可產(chǎn)生形態(tài)上的異常而形成畸形,為藥物的敏感期,尤其是8周內(nèi)為高分化期, 亦為藥物的高敏感期,致畸危險(xiǎn)最大;9周至足月是胎兒生長(zhǎng)、器官發(fā)育、功能完善階段,唯有神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和牙齒仍在繼續(xù)分化,特別是神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育和增長(zhǎng)是在妊娠晚期和新生兒期達(dá)最高峰,當(dāng)受到有害藥物作用后,由于肝酶結(jié)合功能差和高血腦通透性,造成胎兒功能發(fā)育遲緩(IUGR)、低出生體重、功能行為異常、早產(chǎn)率增加等。在妊娠期絕對(duì)安全的藥物幾乎是沒有的,為此,應(yīng)盡量避免使用不必要的藥物。

(四)妊娠分期(安全期、高敏期、中敏期、低敏期)：

一般而言，服藥時(shí)間發(fā)生在孕3周(停經(jīng)3周)以內(nèi)，稱為安全期。由于此時(shí)囊胚細(xì)胞數(shù)量較少，一旦受到有害物質(zhì)的影響，細(xì)胞損傷則難以修復(fù)，不可避免地會(huì)造成自然流產(chǎn)。此時(shí)服藥不必為生畸形兒擔(dān)憂。若無(wú)任何流產(chǎn)征象，一般表示藥物未對(duì)胚胎造成影響，可以繼續(xù)妊娠。

孕3周至8周內(nèi)稱高敏期。此時(shí)胚胎對(duì)于藥物的影響最為敏感，致畸藥物可產(chǎn)生致畸作用，但不一定引起自然流產(chǎn)。此時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物毒副作用的大小及有關(guān)癥狀加以判斷，若出現(xiàn)與此有關(guān)的陰道出血，不宜盲目保胎，應(yīng)考慮中止妊娠。

孕8周至孕4～5個(gè)月稱為中敏期，此時(shí)是胎兒各器官進(jìn)一步發(fā)育成熟的時(shí)期，對(duì)于藥物的毒副作用較為敏感，但多數(shù)不引起自然流產(chǎn)，致畸程度也難以預(yù)測(cè)。此時(shí)是否中止妊娠應(yīng)根據(jù)藥物的毒副作用大小等因素全面考慮，權(quán)衡利弊后再作決定。繼續(xù)妊娠者應(yīng)在妊娠中、晚期作羊水、B超等檢查，若是發(fā)現(xiàn)胎兒異常應(yīng)予引產(chǎn);若是染色體異?；蛳忍煨源x異常，應(yīng)視病情輕重及預(yù)后，或及早終止妊娠，或予以宮內(nèi)治療。

孕5個(gè)月以上稱低敏期。此時(shí)胎兒各臟器基本已經(jīng)發(fā)育，對(duì)藥物的敏感性較低，用藥后不常出現(xiàn)明顯畸形，但可出現(xiàn)程度不一的發(fā)育異?；蚓窒扌該p害，如眠爾通引起胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，苯巴比妥引起腦損傷，鏈霉素、奎尼丁引起耳聾等。此時(shí)服藥必須十分慎重。

妊娠常見并發(fā)癥藥物治療及常用藥物

(一)高血壓

妊娠期高血壓疾病是妊娠期所見的一組高血壓疾病，包括：

1.妊娠期高血壓：血壓≥140/90mmHg,妊娠期首次發(fā)現(xiàn),并于產(chǎn)后12周內(nèi)血壓恢復(fù)正常,無(wú)尿蛋白,患者可伴有上腹部不適或血小板減少,產(chǎn)后方可確診。

2.子癇前期：分為輕度和重度子癇前期。輕度:懷孕20周后首次出現(xiàn)血壓≥140/90mmHg,尿蛋白≥0.3g/24h或尿蛋白(+);重度:達(dá)到以下任何一項(xiàng)或多項(xiàng)者:血壓≥160/110mmHg,尿蛋白(++),蛋白尿≥5.0g/24h,血肌酐>106μmol/L,血小板<100×109/L,乳酸脫氫酶上升,肝酶上升,持續(xù)頭痛或有其他腦神經(jīng)、視覺障礙。妊娠期高血壓患者一旦出現(xiàn)蛋白尿即歸入子癇前期。

3.子癇：子癇前期孕婦抽搐或昏迷,而不能用其他原因解釋。

4.慢性高血壓并發(fā)子癇前期：慢性高血壓孕婦無(wú)尿蛋白,懷孕20周后出現(xiàn)尿蛋白≥300mg/24h;20周后蛋白尿突然增加或血壓進(jìn)一步增高或出現(xiàn)血小板<100×109/L。

5.妊娠合并慢性高血壓：血壓≥140/90mmHg,孕前或懷孕20周前已診斷高血壓,產(chǎn)后12周后仍持續(xù)存在。

妊娠期高血壓被認(rèn)為是母體及子宮內(nèi)胎兒死亡、新生兒死亡的重要原因。妊娠期間用降壓藥應(yīng)該充分考慮藥物對(duì)母體的影響及通過(guò)胎盤血液對(duì)胎兒的影響。另外,降壓藥能導(dǎo)致臟器的灌流壓迅速降低,從而導(dǎo)致母體的心輸出量低下以及子宮胎盤血流量的減少,有可能誘發(fā)胎兒窒息,因此必須小心應(yīng)用。治療的目的是為了患者能夠避免重癥高血壓的緊急狀態(tài)以及慢性高血壓,繼續(xù)妊娠,因此需要緩和的降壓。

中樞性降壓藥：英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)(BHS)推薦的妊娠合并慢性高血壓治療藥物為甲基多巴,現(xiàn)仍為妊娠高血壓的一線藥物。一些妊娠高血壓降壓藥物如β受體阻斷劑、周圍血管擴(kuò)張劑和鈣離子拮抗劑等多以此藥作為對(duì)照。

鈣離子拮抗劑：在妊娠早期(3個(gè)月內(nèi))使用是否增加胎兒畸形危險(xiǎn)性,目前仍有爭(zhēng)議。但硝苯地平用于治療妊娠期高血壓時(shí),降壓效果緩和,不降低心排出量,具有抑制宮縮的作用。有研究表明,硝苯地平不影響分娩,也不增加產(chǎn)后出血,可作為一線降壓藥物。有報(bào)道提示當(dāng)舌下或靜脈內(nèi)給藥,快速且過(guò)度的血壓下降曾經(jīng)導(dǎo)致心肌梗死或胎兒窘迫。因此,多傾向于使用控釋或緩釋劑型平穩(wěn)降壓。新一代的藥物伊拉地平、尼莫地平、尼卡地平等具有高度血管選擇性,對(duì)產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后子宮收縮影響弱,可更放心用于妊娠期高血壓的治療。但是,需要注意鈣離子拮抗劑不能和常用于子癇治療的硫酸鎂合用,因硫酸鎂的作用可被鈣離子拮抗劑增強(qiáng),可能導(dǎo)致突發(fā)且嚴(yán)重的低血壓。

β受體阻斷劑：對(duì)妊娠高血壓的有效性已經(jīng)得到證實(shí),且在妊娠后期的短期使用被認(rèn)為是安全的。但因其可通過(guò)胎盤,減少子宮、胎盤供血,可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸障礙和低血糖。吲哚洛爾、阿替洛爾均有上述作用,在早、中期均不宜使用。

血管擴(kuò)張劑：肼苯噠嗪是直接擴(kuò)張血管藥物,對(duì)小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用明顯,降低舒張壓效果明顯,不影響子宮胎盤循環(huán),對(duì)胎兒無(wú)不良影響。靜脈用藥在國(guó)外作為妊娠重癥高血壓的首選藥物。

利尿劑：降壓作用比較弱,而且在妊娠早期應(yīng)用利尿劑,使母體血容量不能擴(kuò)張至正常妊娠水平,從而可能促使先兆子癇的發(fā)生。噻嗪類利尿劑有導(dǎo)致胎兒、新生兒黃疸、低鉀血癥、血小板減少等不良反應(yīng)的存在,原則上應(yīng)避免過(guò)量使用。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)：在中期和晚期妊娠用藥,ACEI可導(dǎo)致胎兒異常,如羊水過(guò)少、肺發(fā)育不全、胎兒生長(zhǎng)阻滯、腎臟發(fā)育不全、新生兒無(wú)尿和新生兒死亡等。因可導(dǎo)致胎兒腎臟發(fā)育不全,ACEI在妊娠中期和晚期是禁用的或在妊娠期通常是禁用的。ARB因可導(dǎo)致胎兒畸形和死胎,妊娠期也不應(yīng)使用。

(二)糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常。

妊娠對(duì)糖尿病的影響：妊娠使孕婦對(duì)胰島素的需求量增加。妊娠使糖尿病診斷和治療難度加大：妊娠早期的食欲不振和劇烈嘔吐;分娩期體力消耗加大、進(jìn)食減少，造成大量糖原消耗；分娩后由于胎盤娩出后，胰島素需要量驟減；腎排糖閾降低，尿糖不能準(zhǔn)確反映病情；易引起酮癥酸中毒、低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生。

糖尿病對(duì)孕婦的影響：妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率高；感染發(fā)病率高，而感染易引起酮癥酸中毒；產(chǎn)科其它并發(fā)癥：羊水過(guò)多、羊膜感染、胎膜早破、早產(chǎn)等；產(chǎn)后出血率高。

糖尿病對(duì)胎兒的影響：巨大胎兒發(fā)生率高;畸形胎兒發(fā)生率高;胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、死胎發(fā)生率高。

糖尿病對(duì)新生兒的影響：新生兒低血糖發(fā)生率高；新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)病率高。

1.飲食營(yíng)養(yǎng)療法對(duì)于GDM患者來(lái)說(shuō)十分重要,部分GDM患者僅需飲食營(yíng)養(yǎng)控制即可維持血糖在正常范圍,因此所有GDM產(chǎn)婦均應(yīng)盡可能接受營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的營(yíng)養(yǎng)咨詢意見,制定個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)治療方案。

2.GDM的運(yùn)動(dòng)治療已得到廣泛關(guān)注和認(rèn)可。婦女孕前和孕期經(jīng)常保持運(yùn)動(dòng)可以減少GDM發(fā)生。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)還可以降低GDM孕婦產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的幾率。

3.對(duì)飲食營(yíng)養(yǎng)治療不能控制的GDM患者,胰島素是主要的治療藥物。

4.口服降糖藥治療GDM尚存爭(zhēng)議。由于妊娠期用藥的特殊性，一直將口服降糖藥治療列為妊娠期禁忌。既往研究認(rèn)為，妊娠期應(yīng)禁用口服降糖藥，因其有增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。然而越來(lái)越多新發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)于糖尿病的妊娠婦女，一些口服降糖藥是安全有效的。

2009年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)報(bào)道，目前在美國(guó)有13%婦產(chǎn)科醫(yī)生把格列苯脲作為GDM的一線用藥。

(三)感冒

一般感冒，癥狀較輕，如流清涕，打噴嚏,對(duì)胎兒影響不大，也不必服藥，休息幾天就會(huì)好的。但在妊娠早期(5～14周)，主要是胎兒胚胎發(fā)育器官形成的時(shí)間，若患流行性感冒，且癥狀較重，則對(duì)胎兒影響較大，此期間服藥對(duì)胎兒也有較大風(fēng)險(xiǎn)。

輕度感冒。可選用板藍(lán)根沖劑等純中成藥。并多喝開水，注意休息，感冒很快就會(huì)痊愈。

感冒高熱、劇咳?？蛇x用柴胡注射液退熱和純中藥止咳糖漿止咳。同時(shí)，也可采用濕毛巾冷敷，用30%左右酒精(或白酒沖淡一倍)擦浴，起物理解熱作用。

抗病毒藥均對(duì)胎兒有不良影響，孕婦不宜使用，若必須使用，則應(yīng)有醫(yī)生指導(dǎo)。消炎痛是孕婦禁忌退熱藥，阿司匹林在孕32周后也不宜使用。祛痰、止咳藥一般比較安全，但含碘制劑的止咳藥，孕婦不宜使用。

(四)維生素

按照FDA的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)孕婦而言，同一種藥物(指某些藥物)可有兩個(gè)不同的危害性級(jí)別，其危害性是因?yàn)橛盟幍膭┝坎煌?，一種是常用劑量的等級(jí)，另一種是超常劑量的等級(jí)。如維生素A，正常用量是A級(jí)藥物，對(duì)孕婦是安全的，孕婦維生素A 每日用量不超過(guò)5000U，而大劑量的維生素A，每日劑量超過(guò)15000U，即可致畸，而成為X級(jí)藥物，X級(jí)藥物禁用于妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。大量服用維生素D可致胎兒高鈣血癥和智能發(fā)育遲緩。大量服用維生素K可引起胎兒高膽紅素血癥、核黃疸。大量服用維生素B6可使新生兒產(chǎn)生維生素B6依賴癥、抽搐。

妊娠期安全用藥原則

1.孕前做體格檢查,爭(zhēng)取在健康狀態(tài)下妊娠。

2.任何藥物的應(yīng)用必須在醫(yī)生、藥師的指導(dǎo)下服用。

3.孕前如發(fā)現(xiàn)某種慢性疾病,用藥時(shí)要兼顧到妊娠期用藥的連續(xù)性和安全性,避免使用用可能危及到胎兒的藥物。

4.妊娠早期(12周內(nèi))盡量不用藥。

5.盡量避免聯(lián)合用藥。

6.用結(jié)論比較肯定的藥物，避免用新藥。

7.切忌自己隨意用藥或聽信偏方、秘方以防發(fā)生意外。

8.用藥時(shí)注意包裝袋上的孕婦慎用、忌用、禁用的字樣。

9.必須用藥時(shí),盡量選擇對(duì)胎兒無(wú)損害或影響小的藥物。

10.孕婦誤服致畸或可能致畸的藥物后,應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下,根據(jù)妊娠時(shí)間、用藥量、用藥時(shí)間等綜合考慮是否終止妊娠。

11.中成藥的說(shuō)明書大多比較簡(jiǎn)單,許多說(shuō)明書中未設(shè)孕婦用藥注意事項(xiàng),因孕婦用藥的利弊難以權(quán)衡,應(yīng)謹(jǐn)慎用藥,確保用藥安全。

正確對(duì)待

不要談藥色變，事實(shí)上,藥物致畸畢竟概率很小，產(chǎn)科醫(yī)生需要同時(shí)關(guān)注疾病本身對(duì)胎兒的影響與藥物對(duì)胎兒的影響。有時(shí)疾病本身對(duì)胎兒的影響更嚴(yán)重,醫(yī)生的用藥是一權(quán)衡利弊的過(guò)程,醫(yī)生和病人都應(yīng)考慮疾病治療的風(fēng)險(xiǎn)與不治療的風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重，要增加妊娠期疾病治療的依從性，妊娠期保持愉快的心理狀態(tài)對(duì)自身和胎兒都十分重要。

總之，妊娠期用藥，絕對(duì)安全的治療藥物幾乎是沒有的，因此要避免不必要的用藥，特別是妊娠早期應(yīng)盡量避免用藥。對(duì)于用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，盡可能采取預(yù)防性措施，以減少藥物對(duì)胎兒和孕婦的危害程度。

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